蛋白质是生命的物质基础，也是生命活动的主要承担者。蛋白质中连接氨基酸残基的重要结构单元——肽键有两种构型：顺式（cis）和反式（trans）。天然蛋白质中顺式肽键占比极低，倾向顺式肽键的残基通常被认为会降低蛋白的结构稳定性。然而，它们对蛋白折叠的热力学与动力学影响目前仍未得到充分研究（见图1）。

图1. 探究类肽残基的肽键顺反倾向性对胶原三螺旋结构的影响

近期，中山大学附属第五医院李旸研究员、李刚主任医师和雪城大学的Qin Zhao教授合作完成的一项研究以“Cis-trans isomerization of peptoid residues in the collagen triple-helix”为题，发表在期刊Nature Communications上。

我们以细胞外基质的主要成分——胶原蛋白为模型，利用不同顺反倾向性的类肽残基替代胶原蛋白模拟肽（CMP）序列中间的脯氨酸后，发现比脯氨酸更倾向顺式的类肽残基也可以稳定胶原三螺旋，但是强烈倾向顺式的类肽残基会大大降低胶原三螺旋的折叠速率（见图2a）。圆二色谱、差示扫描量热法和分子动力学模拟研究表明，即便是强烈倾向顺式的类肽残基，也可以促进单链多肽预折叠成多聚脯氨酸II型螺旋结构，降低折叠过程中的熵损耗，从而形成稳定的三螺旋。这说明肽键的顺反异构在胶原三螺旋稳定性中并不一定起主导作用。此外，我们设计了一种含有强烈倾向顺式类肽残基的CMP胶原杂交探针，它的三螺旋折叠可以通过肽类残基的顺反异构化来控制，并且无需加热解旋成单链就可以活体靶向心肌梗死的纤维化病灶（见图2b）。

该研究不仅加深了我们对蛋白折叠中肽键顺反异构化的理解，还为构建具有特定结构和功能的多肽模拟物拓宽了思路。另外，研究人员设计合成的CMP探针为心肌梗死等纤维化疾病提供了新的成像和治疗手段。总之，这项研究为蛋白质工程和药物研发提供了新的策略和方法。

Cis-trans isomerization of peptoid residues in the collagen triple-helix

• Rongmao Qiu, Xiaojing Li, Kui Huang, Weizhe Bai, Daoning Zhou, Gang Li*, Zhao Qin*, Yang Li*
• Nat Commun, 14, 7571 (2023)
• https://doi.org/10.1038/s41467-023-43469-8

• 丘荣茂 博士 中山大学

本文第一作者丘荣茂，中山大学，分子医学博士毕业生，导师：李旸研究员

• “晓丘馗”实验小分队（李晓静、丘荣茂、黄馗）

本文第一、第二和第三作者，在2022年夏举行的中山大学附属第五医院分子影像中心年会学生汇报领奖的合影留念